Sarcoma de Kaposi

O sarcoma de Kaposi (SK) é um transtorno angioproliferativo que requer infecção pelo herpes vírus humano 8 (HHV-8), também conhecido como herpes vírus SK-associado (KSHV), para o seu desenvolvimento. É classificado em quatro tipos: clássico (tipicamente ocorre na idade média ou velhice); endêmico (descrito em africanos); iatrogênico (associado à terapia de drogas imunossupressoras); e AIDS-associado (epidêmico). O sarcoma de Kaposi relacionado com a AIDS, ao contrário de outras formas da doença, tende a ter um curso clínico agressivo e é a apresentação mais comum do sarcoma de Kaposi.



Epidemiologia. SK AIDS-associado é o tumor mais comum que ocorre nas pessoas infectadas pelo HIV, sendo mais frequente em homens homossexuais ou bissexuais. Porém, desde a introdução da terapia antirretroviral (TARV), a incidência de SK diminuiu acentuadamente em pacientes infectados pelo HIV. A incidência de SK é alta durante os primeiros seis meses após o início da TARV, e então cai dramaticamente com o tratamento continuado. A alta incidência após início da TARV pode ser atribuída à imunossupressão ocasionada pela síndrome inflamatória de reconstituição imune. Endêmica ou SK-africano foi endêmico em todas as partes da África equatorial, particularmente na África subsaariana, antes da epidemia de HIV. Iatrogênico ocasionou aumento da incidência de SK após o transplante de órgão sólido, devido pelo menos parcialmente à imunossupressão crônica. Além disso, o próprio transplante pode transmitir infecção por HHV-8. A apresentação clínica nesta configuração é semelhante à do SK clássico. O SK clássico é uma doença proliferativa cutânea indolente que afeta principalmente homens mais velhos de origem mediterrânea e judaica.



Fatores de risco.

Esteroides e infecção – a terapia com corticosteroides tem sido associada à indução de SK e à exacerbação de SK preexistente em pessoas infectadas pelo HIV, bem como em pacientes que não tem AIDS recebendo corticosteroides para transplante de órgãos, doenças autoimunes ou doenças linfoproliferativas.

Infecções oportunistas – foram associadas com a indução de SK e com a exacerbação de SK preexistente semelhante à descrita com a terapia com corticosteroides.



Fisiopatologia. O sarcoma de Kaposi é causado por uma proliferação excessiva de células de fuso que parecem ter origem de células endoteliais. Apesar de sua heterogeneidade, os tumores são predominantemente compostos de material genômico do KSHV com marcadores imuno-histoquímicos tanto linfóide, quanto do fuso e células endoteliais. Embora a célula de origem ainda seja desconhecida, observou-se aumento do antígeno do fator VIIIa endotelial, marcadores de célula de fuso, como a alfa-actina do músculo liso e marcadores de macrófagos como PAM-1, CD68 e CD14. As células do fuso proliferam em um fundo de fibras reticulares, colágeno e células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e células plasmáticas. Eles tendem a envolvimento vascular tanto na derme reticular quanto na espessura total da derme. Três estágios patológicos principais foram descritos na progressão das lesões de SK. No estágio “patch”, espaços vasculares de paredes finas são visíveis na derme superior com um infiltrado de células mononucleares esparsas de linfócitos, células plasmáticas e macrófagos. No estágio “placa”, os espaços vasculares aumentam em número, o infiltrado inflamatório é mais denso e os feixes de células fusiformes se acumulam em torno das áreas de angioproliferação. No estágio “nodular”, o tumor é mais sólido, e há nódulos bem definidos, que consistem em fascículos grandes de células endoteliais em forma de fuso com fendas vasculares cada vez mais compactas. O infiltrado de células mononucleares não é mais proeminente, e poucos eritrócitos extravasados ​​e macrófagos estão presentes entre as células do fuso.

As sequências genômicas do HHV-8 foram identificadas em mais de 90% de todos os tipos de lesões de sarcoma de Kaposi (incluindo formas epidêmicas e endêmicas), sugerindo um papel causador para este vírus de DNA. A transmissão é através da saliva e o HIV aumenta significativamente o risco de supressão imune.

A desregulação imune complexa é o ponto chave na patogênese do sarcoma de Kaposi. Isso inclui defeitos de imunidade celular, defeitos de imunidade humoral e anormalidades do fator de crescimento endotelial vascular.



Manifestações clínicas. As lesões no sarcoma de Kaposi podem envolver a pele, mucosa oral, linfonodos e órgãos viscerais. O envolvimento da membrana mucosa é comum (palato, gengiva, conjuntiva). A doença visceral ocasionalmente pode preceder as manifestações cutâneas. A maioria dos pacientes apresenta doença cutânea, ocorrendo com maior frequência nas extremidades inferiores, face (especialmente no nariz), mucosa oral e genitália. As lesões são muitas vezes elípticas e papulares, variando de milímetros a centímetros de diâmetro e podem ser distribuídas simetricamente. Elas não são dolorosas ou pruriginosas e geralmente não produzem necrose de pele ou estrutura subjacente. A variedade de cores associadas a estas lesões é devido à vascularização e inclui tons de rosa, vermelho, roxo e marrom. Os halos perilesionais amarelos podem ocasionalmente ser vistos. O linfedema, particularmente no rosto, genitais e extremidades inferiores, pode ser desproporcional com a extensão da doença e pode estar relacionado tanto à obstrução vascular pela linfadenopatia quanto às citocinas envolvidas na patogênese do SK.

Lesões gastrointestinais podem ocorrer e são frequentemente assintomáticas e clinicamente indolentes, mas os sinais e sintomas incluem: odinofagia, disfagia, náuseas, vômitos, dor abdominal, hematêmese, hematoquezia, melena, obstrução intestinal. As lesões pulmonares podem ser um achado radiográfico assintomático, mas os sinais e sintomas podem incluir: tosse, dispneia, hemoptise, dor no peito.



Diagnóstico. O diagnóstico de SK clássico geralmente é suspeitado com base no aparecimento das lesões características (placas ou nódulos purpúreos, azul avermelhado ou marrom escuro) e sua distribuição (na pele, mais frequentemente das extremidades inferiores). As contagens de linfócitos CD4 e os estudos plasmáticos de carga viral do HIV devem ser realizados em pacientes com infecção pelo HIV. Os achados radiográficos do tórax em pacientes com SK são variáveis e inespecíficos. Eles podem incluir infiltrados reticulonodulares difusos, infiltrados intersticiais, derrames pleurais, linfadenopatia hilar ou mediastinal, ou um nódulo pulmonar isolado. Os achados histológicos típicos incluem a proliferação de células do fuso, espaços vasculares proeminentes, em forma de fenda e extravasamento de glóbulos vermelhos.

A angiomatose bacilar é frequentemente difícil de distinguir clinicamente do SK. É causada por espécies de Rochalimaea, um bacilo de crescimento lento e gram-negativo tratado com antibióticos. As lesões da angiomatose bacilar normalmente possuem proliferação capilar e inflamação neutrofílica. Em contraste, as lesões de SK exibem espaços vasculares em forma de fenda contendo infiltrados linfoplasmocíticos. É necessária uma biópsia da pele para estabelecer o diagnóstico.



Diagnóstico diferencial. Outras afecções a considerar no diagnóstico diferencial incluem: hematoma, hemangioma, dermatofibroma, granuloma piogênico, púrpura, angiomatose bacilar.



Tratamento. A introdução da terapia antirretroviral reduziu significativamente a incidência de SK associado a HIV e mudou seu curso clínico, por isso ela deve ser o primeiro passo da terapia. A terapia antirretroviral geralmente é composta por uma combinação de um inibidor de protease ou inibidor de transcriptase reversa não-nucleósido com 2 inibidores de transcriptase reversa de nucleósido. A terapia antirretroviral pode ser a única modalidade utilizada na doença não visceral. Para a doença visceral, a quimioterapia pode ser adicionada. Para doença localmente sintomática, a radioterapia pode ser introduzida.



Terapia local

É mais adequada para indivíduos que necessitam de paliação de doença sintomática localmente avançada ou para indivíduos com lesões estéticas que causem sofrimento. Esta terapia também é adequada para indivíduos com comorbidades significativas e doenças refratárias a modalidades sistêmicas. Ela pode controlar lesões volumosas que causam sangramento, dor ou edema e tratar doenças extensas da pele, mas não consegue deter o desenvolvimento de novas lesões. A radioterapia é a mais utilizada e efetiva, com resposta em 80-90% dos pacientes. Uma dose cumulativa maior (40 Gy) resulta em melhor controle local do que as doses mais baixas (8 Gy ou 20 Gy). A terapia de feixe de elétrons é reservada para tratamento de lesões superficiais. Os pacientes com HIV são mais propensos a desenvolver mucosite induzida por radiação, hiperpigmentação, descamação e ulceração de lesões tratadas. A excisão cirúrgica pode ser benéfica para pacientes com pequenas lesões superficiais, sendo a recorrência local o principal problema. Injeção intralesional de quimioterapia (na maioria das vezes, vinblastina, mas às vezes bleomicina ou outros agentes) leva a regressão local das lesões cutâneas. Embora as características dos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da terapia intralesional não tenham sido sistematicamente estudadas, alguns autores consideram que os melhores candidatos são pacientes afetados por SK clássico nodular sem envolvimento visceral, com menos de 10 lesões. A crioterapia com nitrogênio líquido é usada às vezes, principalmente por dermatologistas, para o controle local de pequenas lesões SK clássico. No entanto, o efeito é principalmente estético, e não há relatos sobre o impacto desta forma de terapia local no controle de doenças em longo prazo.



Retinoide tópico

A interleucina-6 (IL-6) é uma citocina implicada na patogênese do SK. In vitro, o ácido retinoico regula a expressão do receptor de IL-6. Um gel de 0,1% (alitretinoína –Panretin) pode ser aplicado topicamente 2-4 vezes ao dia. Este agente é geralmente bem tolerado, mas pode causar eritema local e irritação. Ele induz respostas em um terço a metade dos pacientes no intervalo de 2 a 14 semanas após o início da terapia.



Terapia sistêmica

A terapia sistêmica é indicada para doença visceral sintomática ou com risco de vida, doença mucocutânea rapidamente progressiva com dor ou ulceração e linfedema sintomático. Embora nenhum agente quimioterápico citotóxico tenha sido aprovado nos Estados Unidos ou em outros lugares especificamente para o tratamento de SK clássico, uma série de medicamentos aprovados para tratamento de SK associados a AIDS ou outras neoplasias têm atividade contra SK clássico, seja como quimioterapia inicial ou, em alguns casos, após falha na terapia anterior. Estes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD), vinblastina (isolada ou em combinação com bleomicina), paclitaxel, etoposide oral, vinorelbina e gencitabina. As taxas de resposta global para todas essas drogas ou combinações de drogas foram bastante altas (60 a mais de 90%), e os tratamentos geralmente são bem tolerados, mesmo na população adulta mais velha com maior risco para SK clássico. A durabilidade média da resposta varia de quatro meses a mais de dois anos.

Os imunomoduladores foram aprovados para tratamento de SK associado à AIDS nos Estados Unidos. Embora não seja conhecido o mecanismo da ação antitumoral, pode envolver efeitos antiproliferativos diretos, efeitos antivirais, inibição da angiogênese e modulação das respostas imunes celulares e humorais do hospedeiro.