Pioderma Gangrenoso
O pioderma gangrenoso (PG) é uma dermatose neutrofílica incomum que se apresenta como uma doença inflamatória e ulcerativa da pele, não sendo uma condição infecciosa nem gangrenosa. Está associado a doenças sistêmicas em pelo menos 50% dos pacientes afetados. Doenças inflamatórias intestinais, distúrbios hematológicos e artrite representam as comorbidades mais frequentes. O PG pode apresentar-se como uma manifestação cutânea das síndromes auto inflamatórias hereditárias, incluindo a PAPA (artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne), PASH (pioderma gangrenoso, acne e hidradenite supurativa), PAPASH (artrite piogênica, pioderma gangrenoso, acne e hidradenite supurativa) e síndrome SAPHO (sinovite, acne, pustulose, hiperostose e osteíte).
Epidemiologia. É uma doença rara com uma incidência estimada de 3 a 10 casos por um milhão de pessoas por ano. Embora afete ambos os sexos, as mulheres são mais frequentemente afetadas. Indivíduos de qualquer idade podem ser acometidos, mas ocorre predominantemente na quarta e quinta décadas de vida.
Fisiopatologia. Os fatores que contribuem para o desenvolvimento de PG não são bem compreendidos. As causas relacionadas incluem função de neutrófilos aberrantes, suscetibilidade genética e desregulação do sistema imunológico.
O PG, um protótipo de dermatose neutrofílica, é uma manifestação clínica determinante de várias síndromes genéticas auto inflamatórias, como a síndrome de PAPA e a síndrome de PASH. A ativação anormal do inflammasoma é uma característica proeminente das síndromes auto inflamatórias genéticas, o que finalmente leva a um aumento da produção e liberação de IL-1, uma citocina chave que impulsiona a resposta da imunidade inata e a posterior produção de outros mediadores inflamatórios.
Manifestações clínicas. São variáveis e podem ser divididas em quatro subtipos principais: PG ulcerativo (clássico, variante mais comum), PG bolhoso (atípico), PG pustular e PG vegetativo. Os subtipos de PG compartilham um curso clínico caracterizado pelo aparecimento de uma pápula inflamatória, pústula, vesícula ou nódulo que posteriormente se expande para formar uma erosão ou úlcera dolorosa com uma borda violácea e uma base purulenta. Com exceção do PG vegetativo, o desenvolvimento da lesão é frequentemente rápido e o nível de dor geralmente é maior do que o esperado com base na aparência da úlcera. A febre pode ou não estar presente.
O PG ulcerativo geralmente começa como uma pápula inflamatória, pústula ou vesícula que se desenvolve em pele normal ou em local de trauma. As extremidades inferiores e tronco são os locais mais comuns de envolvimento. A lesão inflamatória inicial, posteriormente, expande-se perifericamente e degenera centralmente, levando a formação da úlcera. A borda da úlcera geralmente exibe uma cor azulada ou violácea. A expansão irregular do tecido envolvido pode levar a uma configuração serpiginosa. A base da úlcera é purulenta e necrótica, e a profundidade da úlcera frequentemente se prolonga na gordura subcutânea e ocasionalmente atinge a fáscia. Os pacientes podem ter lesão única ou múltipla em vários estágios de desenvolvimento. As úlceras geralmente se resolvem com cicatrizes atróficas.
O PG bolhoso (atípico) é mais comumente observado em pacientes com PG relacionados à doença hematológica. Os braços e o rosto são os locais de envolvimento mais comuns. Os pacientes tipicamente apresentam o rápido desenvolvimento de bolha inflamatória azul-cinza nas áreas envolvidas. As bolhas erodem rapidamente, resultando em úlceras superficiais.
A PG pustular geralmente ocorre em pacientes com doença inflamatória intestinal, e tende a surgir durante períodos de exacerbações agudas da doença intestinal. Os pacientes afetados exibem o rápido desenvolvimento de pústulas dolorosas cercadas por eritema. A febre concomitante e as artralgias são comuns. Pyostomatitis vegetans, que são múltiplas pequenas pústulas e erosões na mucosa oral, pode ser uma variante da PG pustular.
O PG vegetativo (também conhecido como pioderma granulomatoso superficial) é uma forma localizada, solitária e superficial de PG que se apresenta como um nódulo, placa ou úlcera indolente, levemente dolorosa. As bordas alteradas e as bases purulentas do PG ulcerativo estão ausentes, sendo cabeça e pescoço os locais mais comuns.
Além dos subtipos morfológicos, outros foram descritos, tais como: PG peristomal (ocorre em locais de estomas), PG genital (ocorre na vulva, pênis ou escroto) e PG extracutâneo (a inflamação neutrofílica estéril se desenvolve em locais como pulmões, intestino, córnea, fígado, baço, coração, ossos, músculos e sistema nervoso central). Outro tipo descrito é a dermatose neutrofílica do dorso das mãos, frequente em pacientes com malignidade hematológica subjacente ou discrasia sanguínea.
PG pós-operatório é o desenvolvimento de PG em local cirúrgico, geralmente dentro de duas semanas após a cirurgia. Os sintomas iniciais são o eritema do local cirúrgico e a dor extrema fora de proporção com o exame físico seguido de deiscência da ferida ou o desenvolvimento de ulcerações pontuais que se juntam em úlceras maiores. É mais comum em mulheres, principalmente nos seios e abdômen.
Diagnóstico. Os achados clínicos, histopatológicos e laboratoriais no PG são inespecíficos, e o diagnóstico só pode ser feito uma vez que outras possibilidades forem excluídas. Pelo menos história clínica, exame físico e biópsia cutânea devem ser realizados em todos os pacientes. Não há critérios diagnósticos universalmente aceitos e validados para o PG. Entretanto há uns que são usados por alguns autores:
critérios principais: progressão rápida da úlcera cutânea dolorosa com uma borda irregular, violácea (1 a 2cm/dia ou aumento de 50% no tamanho/mês); outras causas de ulceração cutânea foram excluídas.
critérios menores (devem ter pelo menos dois): história sugestiva de patergia ou achado clínico de cicatriz cribriforme; doença sistêmica associada à PG (doença inflamatória intestinal, artrite, gamopatia IgA ou malignidade); achados histopatológicos (neutrofilia dérmica estéril, ± inflamação mista, ± vasculite linfocítica); resposta ao tratamento (resposta rápida ao tratamento sistêmico com glicocorticoides).
Diagnóstico diferencial. Devido à falta de um teste definitivo para PG, pode ocorrer um diagnóstico errado. Doenças de oclusão vascular, doença venosa, vasculite, malignidade, infecção cutânea, drogas, lesões teciduais exógenas e distúrbios inflamatórios ulcerativos (por exemplo, doença de Crohn cutânea e necrobiose ulcerativa lipoídica) podem ser confundidos com PG. Outros distúrbios mais comumente confundidos incluem síndrome do anticorpo anti-fosfolípide, úlceras de estase venosa, granulomatose de Wegener, esporotricose, poliarterite nodosa, linfoma de células T angiocêntricas e crioglobulinemia.
Tratamento. A exclusão de outros distúrbios que podem causar ulceração cutânea é o primeiro passo no tratamento de lesões que parecem com PG. Devido à escassez de dados em relação a intervenções do PG, faltam diretrizes definitivas para o tratamento de pacientes. Em geral, os pacientes são tratados com uma combinação de terapias tópicas e/ou sistêmicas que suprimem o processo inflamatório e medidas de cuidados com feridas que otimizam o meio ambiente para a cicatrização. Embora os sinais iniciais de melhora sejam evidentes no início do tratamento, semanas a meses são muitas vezes necessárias para obter cicatrização completa da úlcera.
As feridas devem ser limpas suavemente com solução salina neutra ou um antisséptico suave antes das trocas de curativo. Os curativos que promovem um ambiente úmido e não aderem à base da ferida são preferidos, pois podem ser benéficos para a cura. Patergia (exacerbação de lesões em locais de trauma) pode ocorrer na PG. Assim, devem ser evitados os insultos traumáticos desnecessários para a ferida. Devido a isso, os procedimentos cirúrgicos são considerados apenas em casos selecionados, como aqueles em que o acúmulo de tecido necrótico apresenta risco de infecção.
As intervenções locais podem ser utilizadas como terapia inicial em pacientes com PG leve (por exemplo, poucas úlceras superficiais ou PG vegetativa). Os medicamentos mais utilizados são corticosteroides administrados por via tópica ou intralesional e inibidores da calcineurina. Eles devem ser aplicados na periferia inflamada da úlcera. Em geral, utiliza-se um corticosteroide tópico superpotente (por exemplo, pomada de clobetasol 0,05%) como terapia inicial, com melhora evidente dentro de duas a três semanas. Pacientes que não respondem ao corticosteroide tópico superpotente dentro deste período tenta-se o tratamento com tacrolimus 0,1% unguento ou terapia sistêmica.
Os corticosteroides sistêmicos e ciclosporina são considerados tratamento de primeira linha para PG moderado a grave. O tratamento inicial com esteroides sistêmicos (dose de 0,5-1 mg/kg/dia) induz uma resposta clínica em quase 40-50% dos casos. Após a resposta inicial, a dose de esteroides pode diminuir em um período de tempo variável (4-6 semanas a 12-24 semanas), de acordo com o curso clínico, comorbidades do paciente e risco de recaída de doença.
Os tratamentos de segunda linha para a PG refratária a esteroides incluem imunossupressores convencionais, tais como azatioprina, micofenolato mofetil, tacrolimus, metotrexato, talidomida, ciclofosfamida e dapsona. As imunoglobulinas IV de alta dose (2 gramas/kg de peso corporal/infusões mensais) são outros tratamentos adjuvantes, utilizados em combinação com corticosteroides sistêmicos e outros agentes imunomoduladores.
A eficácia das diferentes terapêuticas dirigidas a IL-1 e TNF-alfa na PG sindrômica é variável, dependendo da gravidade clínica, extensão do envolvimento cutâneo/articular, perfis de expressão de citocinas e correlações genótipo-fenótipo. Na síndrome PAPA, tanto a anakinra quanto a canakinumab são capazes de modular fortemente a liberação de IL-1, proporcionando assim um controle significativo da doença, especialmente de inflamações agudas e manifestações osteoarticulares. Por outro lado, os inibidores de TNF-alfa (infliximab e adalimumab), aparentemente, são mais eficazes no tratamento de manifestações cutâneas da síndrome de PAPA e PASH.