A doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) é uma doença imunomediada resultante de uma complexa interação entre a imunidade adaptativa do doador e receptor. O envolvimento da pele é comum, e anormalidades nas mucosas, cabelos ou unhas também podem ocorrer.

Epidemiologia. Além do transplante alogênico de células hematopoiéticas, procedimentos associados incluem: transplante de órgãos sólidos contendo tecido linfoide e a transfusão de hemoderivados não irradiados.

Fisiopatologia. Vários critérios são tradicionalmente necessários para diagnosticar a doença do enxerto versus hospedeiro, incluindo:

– O enxerto deve conter células imunologicamente competentes;

– O hospedeiro deve possuir aloantígenos importantes que não estejam presentes no enxerto do doador para que o hospedeiro possa estimulá-lo antigenicamente;

– O hospedeiro deve ser incapaz de efetuar uma reação imunológica efetiva contra o enxerto.

Os principais efetores são células T do doador, que são ativadas na presença de moléculas estimuladas por citocinas pró-inflamatórias. A doença crônica é uma síndrome que mimetiza as doenças autoimunes. As células T do doador desempenham um papel importante no seu desenvolvimento, mas a imunidade humoral também está envolvida. Os alvos de ataque podem incluir antígenos hospedeiros não HLA.

Assim, a patogênese da forma aguda pode ser resumida em um processo de três etapas. Em primeiro lugar, o condicionamento do post-hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) e os danos consequentes aos tecidos do hospedeiro levam à ativação das células apresentadoras de antígenos do hospedeiro (APC). Segundo, as células T do doador proliferam em resposta ao contato com a APC ativada. Finalmente, a destruição dos tecidos-alvo (pele, fígado, trato gastrintestinal) ocorre por meio de linfócitos T citotóxicos, células natural killer e fatores solúveis (TNF, IFN-γ, IL-1, óxido nítrico)

Manifestações clínicas. No passado, a diferenciação da forma aguda da crônica estava ligada ao tempo de início após o HSCT (≤ ou> 100 dias); entretanto, essa é uma distinção um pouco arbitrária e a mudança dos esquemas de HSCT alterou o início das manifestações clássicas. Por exemplo, características de aGVHD e cGVHD podem ocorrer simultaneamente (sobreposição de GVHD crônica), ou características agudas podem aparecer primeiro após o dia 100 (GVHD aguda tardia).

O envolvimento cutâneo é a manifestação mais precoce da doença aguda e frequentemente aparece dentro de 2-4 semanas do transplante. Geralmente começa com máculas eritematosas e esbranquiçadas nas orelhas, palmas das mãos ou solas dos pés, bochechas, pescoço e tronco superior. À medida que a doença progride, as lesões tornam-se generalizadas, e a erupção geralmente assume aparência morbiliforme. Pápulas lisas ou hiperceratóticas, hiperpigmentação pós-inflamatória podem ocorrer e em casos graves, os pacientes desenvolvem eritrodermia generalizada, bolhas ou extensa descamação da pele. Um sistema de estadiamento é usado para descrever a extensão do envolvimento cutâneo:

– Fase 1: < 25% de envolvimento da superfície corporal;

– Fase 2: envolvimento entre 25% a 50% da superfície corporal;

– Fase 3: > 50% de envolvimento da superfície corporal;

– Fase 4: eritrodermia com bolhas.

Após a pele, o próximo alvo mais frequentemente envolvido é o fígado, onde a doença causa elevação assintomática de bilirrubina, ALT, AST e FA. Pode envolver o intestino delgado e cólon distal, resultando em diarreia, sangramento intestinal, cólicas abdominais e íleo.

As manifestações da doença crônica são as seguintes: manifestações oculares (queimação, fotofobia e dor); manifestações orais e gastrointestinais (secura, sensibilidade a alimentos ácidos); pode afetar o esôfago (disfagia, odinofagia e perda ponderal insidiosa); doença pulmonar obstrutiva, (sibilância, dispneia e tosse crônica); manifestações neuromusculares (fraqueza, dor neuropática e cãibras).

A pele é comumente envolvida e, por isso, a doença cutânea crônica é classificada como líquen plano ou esclerótica. Alopécia cicatricial ou não cicatricial, pápulas escamosas no couro cabeludo podem ocorrer, além de anomalias nas unhas que vão desde distrofia ungueal ligeira até perda total das unhas.

Diagnóstico. O diagnóstico da doença aguda deve ser considerado em qualquer paciente que tenha sido submetido a transplante alogênico de células hematopoiéticas. A confirmação histológica pode ser útil para corroborar uma impressão clínica, já que a pele e o trato gastrointestinal são relativamente fáceis de biopsiar. Os principais achados histopatológicos incluem vacuolização da camada basal da epiderme e infiltrado linfocitário na derme superficial, além de queratinócitos apoptóticos epidérmicos.

Em algumas situações, pode ser necessária a biópsia para o diagnóstico da doença crônica, embora se reconheça que ela seja heterogênea tanto clínica como histologicamente, e que não existe um padrão histológico único.

Diagnóstico diferencial. Vários distúrbios podem apresentar características clínicas ou histopatológicas que se assemelhem a doença aguda, tais como: erupções medicamentosas, exantemas virais, eritema acral, necrólise epidérmica tóxica, dermatite de radiação, eritema multiforme.

Tratamento. Para a maioria dos pacientes com doença cutânea leve (grau I), recomenda-se o uso de esteroides tópicos. Em geral, os esteroides tópicos de média a alta potência são aplicados duas vezes ao dia na pele úmida.

Já para os pacientes com doença grau II ou superior, recomenda-se o uso de glicocorticoides sistêmicos. O tratamento mais utilizado é a metilpredinisolona 2 mg/kg por dia em doses divididas.

As características que estão associadas a alto risco de morbidade e mortalidade na doença crônica e, portanto, são indicações para terapia sistêmica são:

– Envolvimento de três ou mais órgãos;

– Qualquer órgão isolado com pontuação de gravidade > 2;

– Trombocitopenia persistente (plaquetas < 100000)

– Doença crônica que evoluiu da aguda

Pacientes com doença crônica que apresentam indicação de terapia sistêmica devem usar prednisona na dose de 1 mg/kg/dia. Terapia adicional é indicada para pacientes com progressão após duas semanas de prednisona ou falta de resposta em quatro a seis semanas. Para tais pacientes, sugere-se a adição de um inibidor de calcineurina (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus). A fototerapia com PUVA ou Narrow-band pode ser de ajuda em alguns pacientes.