Urticária é uma erupção transitória caracterizada pela presença de urticas, que são pápulas ou placas eritêmato-edematosas, usualmente pruriginosas que assumem freqüentemente arranjos geográficos ou figurados; enquanto que o angioedema é uma variante da urticária que consiste em edema transitório da derme profunda e subcutâneo.

Urticária e angioedema ocorrem como manifestação clínica de mecanismos imunológicos e inflamatórios ou podem ser idiopáticos. Surgem após reação imunológica do tipo imediato (IgE dependente), podem ocorrer após degranulação direta dos mastócitos ou desenvolvem-se em associação com anormalidades do sistema complemento ou ativação da via metabólica do ácido araquidônico.

Epidemiologia: Urticária e angioedema são comuns. Apresentam incidência de 15 a 20% e prevalência de 0,1%; podem ocorrer em qualquer idade, com maior incidência em adultos jovens. Episódios recorrentes de urticária/angioedema com duração superior a 12 semanas, são mais prevalentes em mulheres do que em homens. Com relação aos tipos de urticária, a urticária comum (aguda ou crônica) compreende 72% das urticárias, enquanto que as urticárias físicas e colinérgicas representam 20%, a urticária vasculite 2,1% e o angioedema hereditário 0,5% das urticárias estudadas.
A urticária como fenômeno isolado ocorre em 40% dos casos, associa-se ao angioedema em 50%, e os 10% restantes correspondem a casos de angioedema isolados.
Cerca de 50% dos pacientes com urticária como fenômeno isolado apresentam remissão do quadro em 1 ano, porém 20% evoluem com episódios de urticária por mais de 20 anos. Nos pacientes com concomitância de urticária e angioedema, 75% apresentam sinais e/ou sintomas por mais de 1 ano e 20% por mais de 20 anos.

Classificação: Normalmente é feita baseada na duração e nos fatores desencadeantes.

Urticária comum
Aguda
Crônica (idiopática)
Urticária por imuno-complexos
Doença do soro
Urticária vasculite
Urticária física e colinérgica
Urticária de contato
Angioedema
Outras síndromes que lembram urticária ou angioedema ou que apresentam urticária como um componente

Patogênese: Mastócitos. Os mastócitos cutâneos são as células responsáveis pela fisiopatogênese das urticárias. A pele humana apresenta cerca de 7000 mastócitos por cm2, sendo células heterogêneas conforme o tecido envolvido. Os mastócitos cutâneos são do tipo TC, pois contêm triptase, quimase e carboxilase; enquanto que os mastócitos do parênquima pulmonar e mucosa intestinal são do tipo T, contendo apenas triptase.
A heterogeneidade dos mastócitos humanos é bem ilustrada pelo fato de que apenas os mastócitos cutâneos liberam mediadores em resposta à ação do composto 48/80, morfina e codeína.
Os mastócitos cutâneos contêm histamina, fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos, heparina e o fator de necrose tumoral como mediadores pré-formados (ficam armazenados nos grânulos citoplasmáticos) e produzem PGD2, leucotrienos e fator ativador das plaquetas no momento da sua atuação, sendo estes os mediadores neo-formados.

Histamina: Existem três tipos específicos de receptores de superfície: H1, H2 e H3 que são ativados pela histamina. A ativação do receptor H1 causa aumento da permeabilidade vascular, aumento da quimiotaxia de PMN e eosinófilos, aumento do GMPc, levando à liberação de mediadores e aumento da produção de prostaglandinas; enquanto que a ativação dos receptores H2 promove inibição da liberação de linfocinas e enzimas dos PMN, diminuição da migração de eosinófilos e PMN, ativação de linfócitos T supressores e aumento dos níveis de AMPc nos linfócitos. Na pele, existem 85% de receptores para histamina do tipo H1 e 15% do tipo H2. Os receptores H3 são encontrados exclusivamente no tecido nervoso.
Fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos. Atuam na quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos e promovem expressão de receptores C3b na superfície dos eosinófilos.


Enzimas: Participam as enzimas triptase e quimase. A triptase inativa o fibrinogênio e cliva C3 em C3a e C3b. A quimase cliva a epiderme ao nível da lâmina lúcida e converte a angiotensina I em angiotensina II.
Heparina. Além do efeito anticoagulante, é responsável pela metacromasia dos mastócitos e possui função imunomoduladora: inibe em vários pontos a cascata do complemento, promovendo a liberação de fator ativador plaquetário, fosfolipase A2 e aumenta a atividade da elastase neutrofílica.
Fator de necrose tumoral (TNF). Além de causar febre, choque e necrose hemorrágica nos tecidos, ativa PMN e células endoteliais.
Derivados do ácido araquidônico. Os leucotrienos produzem vasodilatação e quimiotaxia de PMN e a PGD2 causa, através da vasodilatação e infiltração de PMN, eritema e edema por aproximadamente 2-4 horas.

Citocinas: A participação das citocinas na patogênese da urticária idiopática têm sido sugerida, provavelmente, atuando através da degranulação dos mastócitos num estágio inicial do quadro, sendo produzidas por linfócitos, monócitos ativados, neutrófilos e plaquetas.
A liberação da histamina e outros mediadores, como a bradicinina, serotonina, leucotrienos, PG e acetilcolina pelos mastócitos pode ocorrer por mecanismos imunológicos e não-imunológicos.

Os mecanismos imunológicos que participam da fisiopatogênese das urticárias, principalmente na forma aguda, correspondem às reações imunológicas do tipo I e III de Gell e Coombs. No tipo I ocorre a participação da IgE ligada aos mastócitos através de receptores FceRIa de alta afinidade em sua superfície, reagindo com antígeno específico, desencadeando reações intracelulares que levam à liberação de histamina após diminuição dos níveis de AMP-cíclico. No tipo III (complexos antígeno-anticorpos solúveis) há participação de IgG e IgM mais ativação do complemento e liberação das anafilotoxinas C3a e C5a, responsáveis pela liberação da histamina pelos mastócitos, sendo a fração C5a cem vezes mais potente na liberação de mediadores.
Os mecanismos não-imunológicos compreendem agentes capazes de liberar histamina e outros mediadores através de ação direta sobre os mastócitos, embora seja desconhecido o mecanismo pelo qual ocorra a liberação da histamina. Acredita-se numa interferência direta nos níveis intracelulares do AMP-cíclico. Correspondem a este grupo por mecanismo não-imunológico:

Drogas como morfina, codeína, d-tubocurarina, polimixina, quinina, tiamina, aspirina, vancomicina, papaverina, antiinflamatórios não-hormonais, contrastes radiológicos e anticorpos monoclonais;
Bases orgânicas: aminas e derivados, como o composto 48/80;
Polímeros biológicos como toxinas bacterianas, produtos de ascaris, celenterados, lagostas, venenos de cobras, extratos de tecidos de mamíferos, peptonas, dextrans e neurotransmissores, principalmente a substância P;
Agentes físicos como pressão, calor, frio, luz e dermografismo.
Ainda no curso da fisiopatogênese das urticárias, outros fatores estão implicados, como: fatores genéticos, explicando o edema angioneurótico hereditário, urticária solar da protoporfirina eritropoiética, urticária ao frio familiar e urticária ao calor localizada familiar. Há fortes evidências sugerindo, ligação entre HLA-DR4 com a urticária idiopática; fatores hormonais, representando pela ocorrência de urticária durante a gestação (doença polimorfa da gravidez ou PUPPP) e a piora durante o período pré-menstrual, talvez por sensibilidade aumentada a progesterona; fatores infecciosos podem causar urticária através de infecções bacterianas, virais e fúngicas, tais como infecções estreptocócicas das vias aéreas superiores, Epstein-Barr, Hepatite B, Helicobacter pylori, infecções por helmintos como Ancylostomad duodenale e Strongiloides stercoralis, além de infecções por Echinococcus e recentemente, por Toxocara canis; fatores alimentares, envolvidos principalmente nas urticárias agudas, como ovos, peixes, nozes e frutos do mar, além de aditivos como ácido cítrico, salicilatos, azocorante (ex: tartrazina), derivados do ácido benzóico e penicilina; fatores inalantes e contatantes não são frequentemente implicados, sendo representados por inseticidas, poeira domiciliar, grãos de pólen, penas e pêlos de animais, cosméticos, artrópodes e substâncias têxteis; doenças sistêmicas podem causar quadros de urticária crônica como LES, síndrome de Sjögren, febre reumática, macroglobulinemia, artrite reumatóide juvenil, leucoses e distireoidismo representado pelo aumento nos níveis de auto-anticorpo tireoideano e, por fim, fatores agravantes e moduladores como ingestão de álcool, febre, exercícios físicos, depressão, ansiedade e estresse emocional.

Manifestações clínicas: A lesão elementar é a urtica medindo alguns milímetros ou vários centímetros, formando placas extensas, podendo ser localizadas ou generalizadas na superfície cutânea, assumir formas bizarras com arranjos anulares, serpiginosos e policíclicos. O prurido é sintoma freqüente e variável quanto à intensidade.
As lesões individuais aparecem subitamente, persistindo por poucas horas, raramente mais de 24 horas; quando a urticária se resolve a pele é normal na sua aparência. A exceção fica para a urticária vasculite onde as lesões duram mais de 24 horas e, quando se resolvem, permanece um pequeno foco hemorrágico na derme.
As urticárias são divididas em aguda, quando os episódios duram menos que 6 semanas, e crônica, quando sua duração supera 6 semanas, sendo subdividida em crônica, intermitente (surtos intermitentes) e crônica contínua (aparecimento constante de lesões).
O quadro clínico das urticárias é considerado característico; no entanto, a identificação do agente etiológico é difícil, especialmente da urticária crônica, onde em cerca de 70% dos casos não se descobre a causa. As drogas estão associadas a menos de 10% de todos os casos de urticária, estando mais ligadas às urticárias agudas que às crônicas. Nas crianças, os alimentos representam 62% das causas de urticária aguda enquanto as drogas respondem por 22%.

Formas específicas de urticária/angioedema

Edema de Quincke ou urticária gigante. Corresponde a edema súbito, localizado e intenso, acometendo pálpebras, lábios, língua e laringe (glote) causando risco de vida pela asfixia por obstrução das vias aéreas superiores, quando, então, o tratamento indicado é a traqueostomia. Menos frequentemente acomete extremidades e genitália.
Urticária colinérgica ou sudoral. Acomete pacientes jovens, entre 15-25 anos, e é causada pelo excesso de liberação de acetilcolina pelas fibras parassimpáticas e simpáticas ou deficiência na inibição da acetilcolina pela colinesterase, resultando na liberação de histamina e outros mediadores pelos mastócitos. Clinicamente, caracteriza-se por urticas pequenas, 1-3 mm de tamanho, com halo eritematoso e prurido intenso. Associa-se com sudorese e aumento de temperatura, ocorrendo após banhos quentes, exercícios físicos, febre ou tensão emocional. Seu diagnóstico pode ser feito através de testes intradérmicos com injeções de cloreto de acetil-B-metacolina (mecolil), nicotina ou soluções salinas hipertônicas; a positividade do teste ocorre pelo surgimento de urticas satélites ou através de testes provocativos como o teste do exercício e do banho quente que consiste em submeter o paciente a exercício físico até promover a sudorese, ou então, imersão parcial do corpo em água aquecida a 42oC por 10 minutos. O teste provoca rápido surgimento de urticas. Caso o teste seja negativo, deve ser repetido em um outro dia, para confirmação.

Urticária adrenérgica: Corresponde ao aparecimento de urticas com halo branco após tensão emocional ou uso intradérmico de adrenalina.
Dermografismo. É a forma mais comum de urticária física, com prevalência entre 1,5-4,2%, ocorrendo principalmente entre a segunda e terceira décadas; pode ser característica individual ou epifenômeno em doenças sistêmicas, como hiper ou hipotireoidismo, diabetes, fenilcetonúria e doenças hematológicas. Ocorre por resposta reflexa exagerada da pele a partir de uma fricção ou pressão linear provocando a tríplice reação de Lewis, caracterizada por eritema inicial (após 3-15 segundos), eritema reflexo (30-90 segundos) e urtica (2-3 minutos), estando os dois últimos alterados no dermografismo. Clinicamente, há lesão eritêmato-edematosa linear acompanhada de prurido ou não. O diagnóstico é feito através da aplicação de um instrumento no dorso do paciente, denominado dermografômetro, promovendo uma pressão local inferior a 36 g/mm2.

Urticária de pressão: Acompanha o dermografismo e urticária idiopática, surgindo urtica, geralmente dolorosa, após alguns minutos (imediata) ou 4-6 horas em local de pressão constante, como as áreas dos cintos, suspensórios ou sutiãs.

Urticária ao calor: Forma rara, que ocorre alguns minutos após contato com objeto quente e seria decorrente de uma sensibilidade dos mastócitos ao calor. Apresenta uma variante rara, observada em atópicos, constituindo a urticária de reaquecimento.

Urticária ao frio: Quadro representado pelo aparecimento de urtica e eritema após exposição local ao frio. Pode ser adquirida, quando associada a mononucleose ou alergia alimentar, ou familiar com herança autossômica dominante. Clinicamente, pode acompanhar fenômeno de Raynaud, púrpura ou isquemia.

Urticária aquagênica e urticária solar: Quadros raros, que surgem após imersão em água e exposição solar, respectivamente. Na urticária solar, o diagnóstico pode ser obtido pela provocação com luz solar natural, luz monocromática ou ainda, simulador solar artificial por um período de 10 minutos, quando se espera o surgimento de urticas.

Urticária vasculite: Clinicamente, caracteriza-se por lesões urticariformes acompanhadas de prurido, dor e ardor, cuja diascopia (compressão da pele com lâmina de vidro) revela um componente de púrpura no local, com esmaecimento do eritema de base com manifestações sistêmicas e histopatologia de venulite necrotizante com degeneração fibrinóide na derme superior mais lecucocitoclasia. Ë considerada reação de hipersensibilidade do tipo III com deposição de imunoglobulinas e complemento na parede vascular. Apesar de, na maioria dos casos, não se encontrar causa, uma minoria pode associar-se com infecções por hepatite B e C, vírus Epstein-Barr e Borrelia Burgdoferi, LES, hipergamaglobulinemia, síndrome de Sjögren e drogas como cimetidine e diltiazem.

Edema angioneurótico familiar: Caracteriza-se por defeito autossômico dominante, mais prevalente em mulheres, ocorrendo por ausência da esterase inibidora da primeira fração do complemento ou por alteração qualitativa da esterase. Acomete face e extremidades e sua importância se faz pela alta mortalidade decorrente do edema de glote em aproximadamente 25% dos casos. O diagnóstico é confirmado laboratorialmente pela ausência da esterase e diminuição dos substratos naturais, as frações C2 e C4 do complemento. Atualmente, o tratamento mais efetivo consiste nos derivados androgênicos, o danazol, que restabelece os níveis de C4 e esterase, em doses iniciais de 600 mg/dia reduzindo-se, se possível, para 200 a 300 mg/dia.

Diagnóstico diferencial. Geralmente, o diagnóstico de urticária e angioedema não é problema, porém pode-se considerar como diagnóstico diferencial eritema multiforme, lesões urticariformes por picadas de inseto, escabiose e dermatites de contato e lesões pré-bolhosas da dermatite herpetiforme; enquanto linfoedema, dermatite de contato aguda e dermatomiosite podem mimetizer o quadro de angioedema.

Patologia: O achado histopatológico característico é o edema da derme superior na urticária comum; enquanto, no angioedema, o edema acomete derme profunda e hipoderme. O quadro vem acompanhado de infiltrado inflamatório perivascular predominantemente linfocitário (linfócitos T helper), além da presença de monócitos, neutrófilos e eosinófilos. Na microscopia eletrônica, mastócitos dérmicos mostram sinais de degranulação e, em estudo recente, foi relatado seu aumento em até 10 vezes nos pacientes com urticária crônica comparados com grupo controle.

Investigação diagnóstica: A investigação dos pacientes com urticária/angioedema começa pela história clínica com o objetivo de reconhecer a causa, e exame físico detalhado. Algumas variedades de urticária podem ser identificadas por determinadas características, como pequena urtica com largo halo eritematoso na urticária colinérgica, urtica linear após fricção no dermografismo, localização das lesões em áreas expostas como na urticária solar e associação de lesão vascular com hiperpigmentação residual de descamação na urticária-vasculite.
De uma forma geral, os pacientes com urticária/angioedema devem ser submetidos: a testes provocativos para urticária física; laboratorialmente, hemograma com VSH, urinálise e parasitológico de fezes. Em pacientes selecionados, podem ser úteis: exames micológicos, fatores antinucleares, reação sorológica para sífilis, raios-X de seios da face e ainda biópsia de pele, dosagem de anticorpo antimicrossomal tiroideano, complementenemia, crioglobulinas, imunocomplexos circulantes, dosagem de IgE e antígeno de superfície para vírus da hepatite B.

Manejo das urticárias: Apesar de alguns casos evoluirem com prognóstico desfavorável, até fatal, a maioria das urticárias apresenta curso benigno, inclusive com remissão espontânea, ainda que não se descubra a causa, em 6 meses tem-se 50% de cura; em 1 ano, 70%; e em 5 anos, 90% de casos curados.
O manejo das urticárias pode ser enfocado segundo dois aspectos: quadro agudo ou crônico.

Tratamento medicamentoso: Manejo da urticária aguda. Inicialmente, consiste na identificação e remoção do agente etiológico quando possível. Quando o quadro instala-se abruptamente, deve-se avaliar a gravidade, através da verificação dos seguintes sinais: hipotensão arterial sistêmica, permeabilidade das vias aéreas superiores, sinais de sibilância e broncoespasmo, perfusão periférica através da cianose, palidez e pulso filiforme e sinais de edema de glote. Se houver qualquer evidência destes sinais, há risco iminente de vida, estando indicado o uso de epinefrina (adrenalina), solução 1:1000 (1mg/ml) por via subcutânea, de 0,5-1 ml a cada 3 horas até a regressão do quadro. Em casos de extrema severidade, diluir 1 ml da solução para 10 ml de solução fisiológica, por via endovenosa, com gotejamento lento. Ainda pode ser necessário intubação, oxigênio e traqueostomia.
Associado à terapia de emergência, ou casos sem risco de vida, deve-se administar corticóide injetável (metilprednisolona na dose de 1-2 mg/Kg) ou por via oral, como a prednisona (dose inicial 0,5-1 mg/Kg) dependendo do quadro, com redução gradativa da dose. Simultaneamente, administra-se anti-histamínico por via oral por aproximadamente duas semanas; inclusive nas formas agudas com poucas lesões, pode-se usar somente anti-histamínico. Com relação à terapia tópica, corticoterapia pode ser indicada.

Manejo da urticária crônica: Anti-histamínicos H1. Têm indicação eletiva, sendo a hidroxizina (10-100 mg/dia) e a ciproheptadina (12-16mg/dia) os mais efetivos. A hidroxizina é eletiva no dermografismo e urticária colinérgica, porém tem efeito sedativo importante, enquanto a ciproheptadina é eletiva na urticária ao frio. São opções a difenidramina (12,5-50mg/dia), clorfeniramina (6-18mg/dia) e meclastina (1-6mg/dia). Outras opções com menor efeito sedativo, por não se ligarem a receptores do SNC, são fexofenadina (dose única de 180mg/dia), loratadina (dose única de 10mg/dia) e mais recentemente a desloratadina (dose única de 5mg/dia). Ainda temos um derivado da hidroxizina, a cetirizina (dose única de 10mg/dia), com baixo poder sedante. A terfenadina e o astemizol não são mais usados por provocarem taquicardia ventricular irregular com prolongamento do Q-T (torsade de pointes), com casos fatais. A hidroxizina e a difenidramina em doses maiores que as recomendadas também podem induzir ao prolongamento do Q-T.
Anti-histamínicos H2. O mais usado é a cimetidina (400-1200mg/dia) em associação com anti-histamínico H1 em urticárias crônicas refratárias. Têm efeito antiandrogênico com o uso prolongado.

Betabloqueadores. Indicado o uso por inibir a liberação de mediadores pelo aumento intracelular do AMP-cíclico. A droga usada é a terbutalina.
Corticóides. Podem ser usados, com devidos cuidados, em associação com os anti-histamínicos. Têm indicação eletiva na urticária-vasculite.
Cromoglicato dissódico. Age estabilizando a membrana dos mastócitos por aumento dos níveis intracelulares do AMP-cíclico, sendo usado por inalação e especialmente usado nos quadros de alergia alimentar.
Antidepressivos tricíclicos. A droga usada é a doxepina (10 a 25 mg 3 vezes ao dia) pois, provavelmente, inibe o fator ativador de plaquetas, além de bloquear os receptores H1. Têm indicação eletiva na urticária ao frio e pode ser administrada na urticária crônica e edema angioneurótico. A função bloqueadora da histamina pela doxepina, em relação aos receptores H1, é 77 vezes maior que a hidroxizina e 775 vezes maior que a difenidramina.
Outras opções. Uso de inibidores da calicreína, como a aprotina intravenosa, e emprego da indometacina (inibidor da PG), esta última especialmente na urticária-vasculite.