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Amiloidoses


 

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As amiloidoses  são doenças em que ocorrem depósitos, na pele ou em outros órgãos, de um proteína anormal, a substância amilóide.  Estas são  fibrilas protéicas, anormais, insolúveis, que derivam de proteínas precursoras solúveis que sofrem modificações trasnformando-se em fibrilas que se depositam extracelularmente como amilóide.

Patogenia - Não está ainda totalmente elucidada. Predisposaição genética, infecção pelo vírus Epstein Barr, fricção prolongada e condições ambientais são considerados como possíveis fatores etiológicos. Aproximadamente 18 tipos de fibrilas amilóides e suas proteínas precursoras já foram identificadas.  As proteínas precursoras são inicialmente solúveis mas, sofrem modificações que levam a agregação e polimerização formando fibrilas , que são insolúveis e, vão se depositar, extracelularmente, nos tecidos, como material amilóide. O acúmulo desse material inerte nos órgãos leva à compressão, atrofia e até interfere no funcionamento normal do mesmo.    

Epidemiologia - Geralmente os quadros de amiloidoses, principalmente as sistêmicas, são subdiagnosticados e sua real epidemiologia não é conhecida. Nos Estados Unidos a incidência de amiloidose sistêmica primaria é estimada de 1275  a 3200 novos casos por ano. Amiloidose ocorre em  6-15%  dos pacientes com mieloma múltiplo (amiloidose sistêmica primária) e em 5-11% dos pacientes com artrite reumatóide (amiloidose sistêmica secundária). Em relação à amiloidose cutânea primária são mais freqüentes  as formas macular e o líquen amilóide.

Classificação - Classifica-se, clinicamente, em sistêmica (generalizada), que envolve vários órgãos e sistemas e na forma localizada, onde os depósitos  são limitados a um único órgão, dentre eles a pele.  

  1. Amiloidoses sistêmicas
    1. Primária: geralmente associada com doença proliferativa plasmocitária, mieloma múltiplo. A substância amilóide que se deposita é do tipo AL, composta de imunoglobulinas de cadeia leve.
    2. Secundária: associada a processos inflamatórios crônicos, infecciosos ou neoplásicos. O amilóide que se deposita é do tipo AA, derivado das proteínas de fase aguda.
    3. Hereditária: várias formas de amiloidoses sistêmicas de caráter familiar foram descritas, entre elas se destacam: a polineuropatia amiloidótica familial, a associada à febre mediterrânea familliar e a amiloidose familiar de Andrade.
  2. Amiloidoses localizadas
    1. Cutâneas primárias: amiloidose macular, líquen amiloidótico, amiloidose nodular e bolhosa.
    2. Cutâneas secundárias: não parece configurar uma real variante da amiloidose, refere-se ao encontro histopatológico de material amilóide no estroma conjuntivo de outros processos dermatológicos.
    3. Endócrina: associada ao carcinoma medular da tireóide , insulinoma e diabetes tipo 2
    4. Cerebral: associada à doença de Alzheimer

Amiloidose Cutânea Localizada Primária

A amiloidose cutânea localizada primária está relacionada com o depósito de amilóide na pele, aparentemente normal, sem depósitos em outros órgãos. Admite-se que o amilóide seja composto de queratinas advindas da degeneração de queratinócitos e de tonofilamentos devido a lesões focais da epiderme. Os principais tipos são a amiloidose macular, o líquen amiloidótico e  a amiloidose mista.

  1. Amiloidose macular: As lesões são manchas acastanhadas ou enegrecidas, geralmente ovaladas, mas podem ter várias formas. Pode ocorrer em qualquer área do corpo mais é mais freqüente na região  dorsal superior, região escapular, seguida da face extensoras dos membros. O prurido geralmente está presente, mas pode ser assintomático em alguns casos.
  2. Líquen amiloidótico: é a forma mais comum de amiloidose localizada e geralmente se apresentam como placas hiperceratóticas e hiperpigmentadas, pruriginosas, que se localizam nas faces extensoras das pernas e braços.  As lesões se iniciam como discretas pápulas hiperpigmentadas e que depois coalescem em placas com padrão. Geralmente são unilaterais , mas  lesões bilaterais e simétricas, podem ocorrer.
  3. Amiloidose mista (maculo-papulosa): sobre as manchas acastanhadas vão ter pápulas, algumas vezes ceratóticas.
  4. Amiloidose nodular: forma rara, caracterizada por nódulos ou placas infiltradas eritêmato-acastanhadas, únicas ou múltiplas. Localizam-se, preferencialmente, no tronco ou extremidades. Em 7% dos casos podem evoluir pra paraproteinemias ou amiloidose sistêmica.
  5. Amiloidose bolhosa:  é considerada uma variante  do líquen amiloidótico. Frequentemente observada associada a amiloidose sistêmica cursando com mieloma múltiplo.

 Histopatologia - Na amiloidose maculosa e máculo-papulosa, os depósitos de amlóide se localizam no topo das papilas dérmicas. No líquen amilóide os depósitos se expandem para além das papilas dérmicas e são acompanhados de acantose e hiperceratose da epiderme. Incontinência de pigmento e infiltrado perivascular linfo-histiocitário estão presentes.

-Na amiloidose nodular a derme, o subcutâneo e os vasos sanguíneos são difusamente infiltrados pelo material amilóide. O infiltrado inflamatório é predominantemente de plasmácitos.

-Colorações específicas facilitam a observação do material amilóide como: violeta de genciana, vermelho congo e vermelho Sirius.

- A detecção da substância amilóide das amiloidoses primárias pode ser feita com anticorpos anti-citoqueratinas: LP34, MNF 116, RCK 102)

Diagnóstico diferencial - Amiloidose maculosa: notalgia parestésica, hiperpigmentação pós inflamatória, líquen plano atrófico, pitiríase versicolor, dermatite de contato fototóxica, pigmentação induzida por drogas.

-Líquen amiloidótico: líquen simples crônico, líquen plano hipertrófico, mucinose folicular, mixedema pré-tibal, prurigo simples, prurigo nodular, penfigóide nodular, amiloidose bolhosa pruriginosa.

-Amiloidose nodular: linfoma cútis, pseudolinfoma, mixedema pré-tibial, sarcoidose, granuloma anular, reticulohistiocitose, granuloma facial.

Tratamento - Até o momento, não existe tratamentos que sejam curativos. Os tratamentos propostos têm a finalidade de melhorar o prurido, a hipercromia e a ceratose das lesões.

- Amiloidose macular e líquen amiloidótico:
            - corticóides potentes sob oclusão
            - corticóides intralesional
            - fototerapia com UVB
            - PUVA
            - inibidores de calcineurinas tópicos
            - retinóides sistêmicos
            - laser de CO2
            - ciclofosfamida em baixas doses

- Amiloidose nodular: recorrência local é comum
                        - exérese cirúrgica
                        - eletrocoagulação
                        - crioterapia
                        - laser CO2

Amiloidose cutânea localizada secundária

Não parece configurar uma real variante clinica de amiloidose pois, refere- se  ao encontro de depósitos de substância amilóide no estroma conjuntivo de diversos processos dermatológicos, sem contudo, trazer repercussões clínicas. Ocorre em: dermatofibromas, nevos melanocíticos, ceratoses seborréica, pilomatricoma, carcinoma basocelular, tumores de glândulas sudoríparas, poroqueratose e tricoepiteliomas.

Amiloidose sistêmica primária

Geralmente associada com doença proliferativa plasmocitária, mieloma múltiplo. A amilóide que se deposita é do tipo AL, composta de imunoglobulinas de cadeia leve.

Clínica
       - Sintomas gerais: fadiga, perda de peso, dispnéia e síncope são freqüentes.
       -As manifestações sistêmicas podem ser variadas dependendo do órgão acometido. As lesões renais se manifestam com proteinúria, edema e hipoalbumimemia. O envolvimento cardíaco leva a insuficiência cardíaca congestiva. No sistema nervoso ocorrerão alterações do sistema autonômico com hipotensão postural, impotência, alterações da motilidade do aparelho gastrointestinal. Neuropatias sensoriais podem ocorrer e geralmente são simétricas.
       - As lesões cutâneas ocorrem em 25% dos casos de amiloidoses sistêmicas e são freqüentemente hemorrágicas devido ao depósito amilóide na parede dos vasos. Surgem equimoses, petéquias, hematomas e até bolhas hemorrágicas em qualquer parte da pele. As equimoses periorbitais são características e recebem o nome de sinal do guaxinim (Raccoon eyes sign). Pápulas, nódulos e placas translúcidas e amareladas surgem em couro cabeludo, pescoço e face. Pode ocorrer infiltração difusa da pele conferindo um aspecto esclerodermiforme. Macroglossia ocorre em 40% dos casos.

Diagnóstico
       -Biópsias de lesões cutâneas, mucosa retal e gengiva
       -Aspirado de gordura abdominal
       -Investigação de mieloma múltiplo e outras paraproteinemias
 
Histopatologia/patologia
       -Na pele, depósitos amilóides na derme e subcutâneo, na parede dos vasos sangíneos ou em glândulas sudoríparas.
       -Nos rins os depósitos estão primariamente nos glomérulos e também nas  artérias e arteríolas.
       -No fígado os depósitos de amilóides iniciam-se nos espaços de Disse e depois acometem os hepatócitos e sinusóides evoluindo com atrofia e substituição progressiva do parênquima hepático por material amilóide.

Diagnóstico diferencial
       - Lipoidoproteinose, líquen mixidematoso e escleromixedema

Tratamento
       - Não há tratamento curativo, havendo uma sobrevida média de 2 anos
       - Melfalan + prednisolona: estudos mostram um pequeno ganho na sobrevida
       - Transplante de medula óssea: em pacientes jovens com pouco acometimento cardíaco tem mostrado um prolongamento na sobrevida.
       - Terapia de suporte e sintomática de acordo com os órgãos acometidos.
 

Amiloidoses sistêmicas secundárias

Ocorrem como uma complicação de doenças inflamatórias crônicas de natureza infecciosa ou não-infecciosa como tuberculose, hanseníase, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. São também observadas em pacientes com hidroadenite supurativa, epidermólise bolhosa distrófica, psoríase generalizada, esclerodermia, dermatomiosite, lúpus sistêmico, dentre outras. São causadas pelo depósito da proteína amilóide AA, que é sintetizada no fígado a partir de proteínas de fase aguda liberadas durante os processos inflamatórios. Usualmente acometem os rins, fígado, baço, adrenais e o coração, sendo bastante raro o acometimento cutâneo. O diagnóstico é estabelecido pela biópsia do órgão acometido ou retal. O tratamento da doença infecciosa ou inflamatória precussora estaciona a progressão da amiloidose.

Amiloidose associada à hemodiálise

Ocorre em pacientes com insuficiência renal, em hemodiálise de longa data, por acúmulo de ß2 microglobulina, que não é filtrada pelas membranas dialíticas. O depósito amilóide ocorre nas membranas sinoviais, sendo observado clinicamente, síndrome do túnel do carpo, cistos ósseos e esposndiloartropatia destrutiva. Também pode ser observado em pacientes renais crônicos não dialisados.

Amiloidoses hereditárias

Várias formas de amiloidoses de caráter familiar vêm sendo descritas. A maioria são de herança autossômica dominante. A maioria desses casos como a polineuropatia amiloidótica e a amiloidose senil sistêmica, ocorre devido a mutações no gene da transtiretina.

            -Polineuropatia amiloidótica: neuropatia sensorial, motora e autonômica evoluíndo com parestesias, úlceras tróficas, síndrome do túnel do carpo, hipotensão postural, impotência e distúrbios esfincterianos. O transplante hepático é o tratamento mais efetivo.
            -Síndrome de Muckle-Wells: urticária, surdez progressiva, febre recorrente e dores lancinantes nos joelhos. Está associada com nefropatia por depósitos de amilóide AA.
            -Febre Familiar do Mediterrâneo: doença autossômica recessiva, caracterizado por episódios recorrentes de febre acompanhados de quadros álgicos pleuríticos, peritoneais e sinoviais. Ocorre em certos grupos étinicos como os árabes e armênicos. Manifestações cutâneas incluem, lesões erisipela-like em articulações, vasculite de pequenos vasos e lesões pruríticas inespecíficas. O tratamento se baseia no uso da colchicina que também previne a poliserosite e o depósito amilóide de proteínas A.
            -Neoplasia endócrina múltipla – 2A: doença autossômica dominante caracterizada por carcinoma medular da tireóide + feocromocitoma+ hiperparatireoidismo. Está associada com lesões de amiloidose macular, líquen amiloidóticou ou notalgia parestésica principalmente na região superior do dorso. Um recente estudo com 10 famílias com MEN 2A encontrou um incidência de líquen amiloidótico de 36%.   

 

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